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2018年09月13日 10:44:37  来源:新浪  编辑:滑稽

来源:科研圈

每年,在全球九十多个国家,有数百万台手术使用丙泊酚进行麻醉。这样一种重要的药物,背后是一名兽医十三年的坚持。

昨天,2018 年拉斯克奖临床医学研究奖被授予丙泊酚(Propofol,又叫异丙酚,麻醉科医生常将这种药物称为“牛奶”)的发明者约翰·B·格伦(John B。 Glen),这是“诺奖风向标”拉斯克奖第二次颁发给兽医学方面的专业人士。

约翰·B·格伦 | 图片来自 THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

从农场到实验室

格伦出生苏格兰地区的一个农场上,从小与奶牛、绵羊等种种动物朝夕相处。他本来想当个农民,但是农场实在太小了,不足以谋生。于是他离家去读大学,到 1968 年,他成了英国第一个获得兽医麻醉学学位的人。

毕业后,格伦在母校格拉斯哥大学教授兽医麻醉学,对学生演示如何放倒猫、狗、马等动物。他甚至接收过一只鹈鹕,将一个塑料袋套在它头上,在里面灌进氟烷气体进行麻醉,然后修补了它受伤的喙。

那时候,麻醉技术整体上还不太成熟,患者通常苏醒缓慢,而且醒来后常常感到眩晕、恶心,严重的还可能会出现组织损伤。随着关于麻醉药物的药代动力学和药效学日趋成熟,许多实验室也开始寻找更好的药物。

英国帝国工业(Imperial Chemical Industries)就在组建这样一个实验室,格伦凭借丰富的动物实验经验加入其中。

寻找新型麻醉剂

此前,麻醉药物的研发面临着一个困境:为了作用于大脑,药物必须具备一定的脂溶性;而脂溶性的物质通常很难跟水基溶剂混合,也就没法进行静脉注射。借助当时刚刚诞生的乳化技术,科学家可以利用表面活性剂将脂溶性的物质混入水中,一些原本因为水溶性太差而被放弃的药物又有了被利用的可能。

格伦的团队就计划重新对这类化合物进行测试,寻找新的麻醉药物。实验室里的化学家负责列出各种等待测试的成分,格伦和同事们先在小鼠身上做实验,然后是兔子,接下来是猫,最后用猪或者猴子,就这样测试了 5000 种化合物,直到发现了丙泊酚。

丙泊酚 | 图片来自 Wiki Commons

格伦注意到,丙泊酚起效很快,而且动物恢复得也很快。测试恢复情况的一个指标是定向能力,实验人员在两个物体之间架一根小木棒,如果小鼠能在上面停留 20 秒不掉下来,或者直接走过木棒,就通过了测试。如果用当时领先的麻醉药物硫喷妥钠(thiopentone),小鼠苏醒一小时后才能通过测试,但是丙泊酚只需要三分钟。

实验示意图 | 图片来自 THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

实验看起来前景光明,但是接下来,他们还是要面对那个老问题:如何把一种脂溶性的药物送到静脉里?

丙泊酚的“生死时刻”

最初,研究团队使用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作为溶剂,在一千多个患者身上开展了临床试验。当时已经有用蓖麻油作为溶剂制作麻醉药物的先例,但是它的不良反应非常强烈,轻则引发疼痛,重则导致全身过敏。这种丙泊酚制剂也遇到了同样的问题,它没能通过测试。

接下来,实验人员在动物身上测试了其他的溶剂,效果都不理想。与此同时,管理层也对他们施加压力,希望药物能尽快上市。

是继续还是放弃?实验室人员进行了投票表决,最终项目以五比四的微弱优势活了下来。

格伦仍然清楚地记得那一天。在拉斯克基金会发布的视频中,他用手比划着说:

“我清楚地记得我坐在桌子边的哪个位置。是啊……在 19B15 会议室,我坐在桌子的右侧,主管坐在这边。这个画面会一直伴随着我。”

两个传奇的相遇

格伦和同事们的坚持没有白费。在药物进行临床测试的那段时间里,乳化技术也日趋成熟,可以制作出更加稳定、均匀的混合物。格伦等人继续用不同的油进行试验,最后选中了英脱利匹特(Intralipid)。

英脱利匹特是瑞典科学家阿维德·怀特林德(Arvid Wretlind)发明的一种脂肪乳剂,至今是胃肠外营养支持的常用药品。它由大豆油、卵磷脂和甘油混合而成,在这个案例中,大豆油能够溶解丙泊酚,卵磷脂发挥乳化剂的作用,让油滴分散到水基溶液中,而甘油负责调节渗透压。

1983 年,研究团队用新的配方展开了临床试验。三年后丙泊酚制剂终于在英国上市。如今,丙泊酚主要被用在短时全麻手术中,有时也用作重症监护病人的镇静剂。因为乳白色的外观,麻醉科医生常将它称为“牛奶”。

2016 年,世界卫生组织将异丙酚认定为“基本药物”,当时已有超过 1.9 亿人在手术麻醉时使用了它。

格伦和同事们 | 图片来自 THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

从研发到上市,格伦等了十三年。十三年听起来很漫长,然而这在现代制药行业其实是常态。而且,如果脂肪乳剂来得再晚一些,乳化技术走得再慢一些,格伦恐怕还得多等几年。

如果那样的话,他还会等吗?格伦自称“药物猎手”,他说:

“你需要坚韧。寻找药物会是一件很孤独的事情,就像在一大片石头地上开出第一道犁沟。你在工作的过程中可能会感到孤独无望,但是如果你种下了足够的种子,也许就能得到一片丰收。”

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